La peste, causada por la bacteria «Yersina pestis», azotó Cataluña en el siglo XVI, con brotes constantes y alta mortalidad, siendo la epidemia de 1586 a 1592 la más devastadora. Durante este siglo, el principado sufrió unos treinta y cinco años de peste bubónica, distribuidos en nueve periodos, que marcaron la vida de sus habitantes hasta el siglo XVII. Posteriormente, la peste atlántica o cantábrica, asoló el norte de España, especialmente la corona de Castilla, entre 1596 y 1602. Esta epidemia se originó en Santander, con la llegada de un navío de Calais y Flandes, extendiéndose a Oviedo en 1598 y al valle del Duero al año siguiente. Se estima que falleció entre un 10 y 15% de la población del reino de Castilla, superando el medio millón de víctimas. Para evitar el contagio de la peste catalana, el Ayuntamiento de la villa de Ágreda adoptó controles estrictos, recurriendo también a la ayuda religiosa. Sus autoridades consideraron la construcción de una ermita dedicada a San Sebastián y a San Roque a principios del siglo XVII. La primera referencia documentada data del 19 de agosto de 1589. En la reunión de ese día, se informó que en Cataluña había peste, según una carta de Tarazona. Ágreda tomó precauciones cerrando las puertas de la villa, dejando abiertas solo la puerta Almacan y la puerta de Añavieja. Se comisionó a don Diego de Castejon y Joan Andres de Fuenmayor para gestionar el cierre y la seguridad. También se prohibió recibir personas del reino de Cataluña o Aragón sin un certificado de salud. El 9 de septiembre, se reforzó el cierre de los pasos a la Villa, dejando abiertas las puertas de San Lázaro, la del Arco, la de Almazán y la del convento de franciscanos descalzos de San Julián, donde se examinaban los testimonios de los forasteros. El 12 de noviembre, ante la persistencia de la peste en Valencia, Cataluña y otras partes, se nombraron sobreguardas de puertas semanalmente. En 1590, el 13 de enero, se consideró que la peste había cesado en Cataluña y se retiraron las medidas de control.